Prof dr. J.C. van Meurs, oogarts

Oogziekenhuis Rotterdam en Erasmus MC

Voordracht voor de NVBS / Contactgroep Retinabelangen

9 oktober 2009

In deze voordracht gaat het over de behandeling van leeftijdsgebonden maculadegeneratie (LMD), behandelingen nu en in de toekomst, voorafgegaan door uitleg over de anatomie van het oog.

Terminologie, functie

Netvlies, de lichtgevoelige binnenbekleding van het holle oog met de staafjes en kegeltjes, de fotoreceptoren. Het netvlies is een ingewikkelde vorm van zenuwweefsel. De fotoreceptoren zetten het licht om in stroompjes, die via lange zenuwen naar de oogzenuw gaan en vandaar naar de hersenen.

Macula, de gele vlek, het deel van het netvlies waarmee je scherp ziet en leest, met het precieze centrum de fovea, minder dan 0,1 mm in doorsnede.

Het Pigmentblad, de verzorgende cellaag onder het netvlies, met daaronder weer de Chorioidea, het dikke vaatvlies. Het pigmentblad fungeert als het doorgeefluik van afvalstoffen van het netvlies naar de afvoerende chorioidea en van de voedingsstoffen uit de chorioidea naar het netvlies. Het heeft een verzorgende taak voor het netvlies en zorgt dat het op zijn plaats blijft gezogen. Het netvlies zit alleen echt vast bij de oogzenuw en helemaal voorin het oog, verder wordt het op zijn plaats gehouden doordat de onderlaag, het pigmentblad, het netvlies vastzuigt.

Afwijking bij LMD

Het probleem van LMD zit in het vaatvlies en pigmentblad onder de macula. We denken dat de veranderingen primair beginnen in het vaatvlies en pigmentblad en pas in een later stadium het netvlies zelf aantasten. LMD ontstaat juist in het gebied waar de ondersteunende weefsellagen het hardst hebben moeten werken een leven lang, in het centrum van het scherpe zien, waar de meeste stofwisseling heeft plaatsgevonden.

Waarom is het van belang te weten waar de afwijking het eerste begint? Ter vergelijking: als het netvlies een fijn Perzisch kleed is, is het pigmentblad en vaatvlies het onderkleed, niet zo verfijnd en mooi, maar belangrijk voor de levensduur van het fijnere kleed. Hier is het veel makkelijker een nieuw stukje onderkleed (overal te koop) te vervangen onder de plek die het meest dreigt te verslijten, door veel gebruik. Veel moeilijker zou het zijn als je wacht tot het veel ingewikkelder Perzische kleed gerepareerd moet worden. Daarvoor zou je de oorspronkelijke knopers en stoffen en kleuren nodig hebben. In het oog zouden de staafjes en kegeltjes vernieuwd moeten worden en de contacten verder in het netvlies worden aangelegd. Hier zijn toekomstige behandelingen nodig. Met het vervangen van het onderkleed is al jaren ervaring. Hier zullen toekomstige  behandelingen minder nieuws brengen.

Twee vormen LMD

De leeftijdsgebonden macula degeneratie kent de atrofische, droge vorm en de exudatieve vorm, die met vaatnieuwvorming vanuit het vaatvlies, de chorioidea, onder de macula gepaard gaat.

Bij de droge vorm is er een langzaam, geleidelijk verdwijnen van vaatvlies en pigmentblad, met een centraal zien dat minder wordt en een wazige vlek en beeldvertekening geeft.

De vorm met vaatnieuwvorming, een soort van spontane vorming van littekenweefsel, wild vlees, komt minder vaak voor, maar geeft een snellere achteruitgang met de vorming van een bobbelig litteken in de macula, een dichtere uitval en meer vertekening. In Nederland zien we 5000 nieuwe patiënten per jaar, waarvan 1800 met LMD in beide ogen.

Preventie

Een belangrijke bevinding komt uit een groot onderzoek in de Verenigde Staten: de kans op LMD is te verkleinen door een combinatie van vitaminen te gebruiken. Op dit moment wordt onderzocht of een meer werkzame en veiligere combinatie nog beter zou zijn.

Uit grote bevolkingstudies in Australië, de Verenigde Staten en zeker Nederland (Rotterdam ERGO). blijkt er verband tussen LMD en roken. Stoppen met roken en het eten van een bladgroente is nuttig.

Belangrijk is ook dat het risico op LMD wordt beïnvloed door erfelijke factoren, het sterkst door de manier waarop ontstekingreacties plaatsvinden. Mogelijk dat mensen met een sterk verhoogd risico extra goed op preventieve maatregelen moeten letten. Het is nog onduidelijk of dit gegeven ook behandelingsmogelijkheden bv een medicament brengt.

Behandeling

De behandeling richt zich op het moment met name op de vorm met vaatnieuwvorming, dus op het onderkleed, de onderlaag. Hopende dat het kleed zelf nog niet te veel te lijden heeft gehad.

Vaatgroeiremmers

De laatste vier jaar is daar echt een sterke verbetering in de mogelijkheden tot behandeling: de komst van de anti-vaatgroei factor medicijnen, Lucentis en Avastin. Voor het eerst kan bij de meerderheid van de patiënten de verslechtering worden gestopt en bij een deel verbetering worden bereikt.

De anti-VEGF medicamenten hebben de behandeling van natte maculadegeneratie naar een ander niveau gebracht. In Science Magazine werd het zelfs tot de belangrijkste medische ontwikkeling van 2006 uitgeroepen!

Nadeel van beide is dat er in het oog geïnjecteerd, geprikt moet worden. Hierbij is er een klein, maar altijd aanwezig risico op infectie, één op 6-800 prikken. Uitgezocht wordt op dit moment wat de beste toedieningsfrequentie is, dat wil zeggen, met zo min mogelijk prikken zo goed mogelijk effect.  Ook zullen de combinatie van deze middelen met PDT worden getest.

Chirurgie

Wat nu als de vaatgroeiremmers niet helpen, er een litteken zit dat de verzorging van het netvlies belemmert, of er teveel bloed is? Dan zijn er diverse vormen van chirurgie.

1. De langst bekende, 17 jaar al, is het met een pincet weghalen van de vaatnieuwvorming. Daarvoor moet je met instrumenten het oog in, en door het netvlies, na eerst de gelatine vulling van de oogbol te hebben weggenomen (vitrectomie)

Een groot probleem van deze behandeling is dat met het wegtrekken van de vaatnieuwvorming een groot gebied van pigmentblad en vaatvlies, het onderkleed, mee wordt verwijderd. Het netvlies erover zonder behoorlijke onderlaag kan daardoor nog niet werken. In een groot onderzoek in de Verenigde Staten is gevonden dat deze chirurgie nauwelijks voordelen biedt boven geen behandeling, behalve bij grotere bloedingen.

Om deze reden worden andere mogelijkheden gezocht.

2. Rotatie (= draaiing) technieken waarbij het netvlies wordt losgemaakt. Het netvlies zit echt vast bij de oogzenuw en helemaal voorin het oog, verder wordt het op zijn plaats gehouden doordat de onderlaag, het pigmentblad het netvlies aanzuigt. Er wordt een volledige netvliesloslating gemaakt door vloeistof onder het netvlies te spuiten. Dan kun je het netvlies helemaal vooraan rondom losknippen. U kunt zich voorstellen dat het netvlies dan als een kelk is, alleen de steel zit bij de oogzenuw vast. Je kunt dan na het verwijderen van de vaatnieuwvorming en het wilde vlees het netvlies weer op zijn plaats brengen met een vloeistof die zwaarder is dan water, maar je zorgt er dan voor dat je het netvlies iets om de steel draait. Op die manier komt de gele vlek niet op de beschadigde onderlaag, maar op een ander, gezonder stukje van de onderlaag terecht. Voor deze operaties moet er eerst een totale netvliesloslating worden gemaakt voordat je de verschuiving kunt doen en dat is een erg onfysiologische stap, met een hoge kans op complicaties. Bij een geslaagde ingreep is er bovendien een gedraaid beeld, voor veel patiënten een invaliderende complicatie. Toch kunnen hier goede resultaten mee worden bereikt. Nadeel is dat er maar relatief kleine plekken kunnen worden behandeld omdat anders  het netvlies te zeer gedraaid moet worden.

Een heel bijzondere bevinding bij deze OK was de volgende: bij een aantal patiënten met droge maculadegeneratie werd netvliesdraaiïng verricht. De droge maculadegeneratie kwam na een jaar terug onder de nieuwe macula.

3. De andere weg is om de eerder genoemde methode, de pincet methode, weer op te zoeken, maar nu ook iets te willen verbeteren aan de onderlaag. Na het verwijderen van de vaatnieuwvorming probeer je het gat in pigmentblad en chorioidea weer te normaliseren. Met losse cellen gaat dat niet: irispigment epitheelcellen en retinale pigmentepitheel cellen verdwijnen.

Sinds 2002 is de best werkzame techniek hiervoor in gebruik in Rotterdam. De onderlaag wordt vervangen door een een lapje pigmentblad en vaatvlies van verderop in het oog (midperifeer) los te knippen en onder de macula terug te schuiven.  Dit is vrijwel letterlijk het vervangen van het onderkleed. Wonderbaarlijk genoeg groeit het lapje daar weer vast, krijgt weer vaatvoorziening en kan de macula weer redelijk laten werken.

Wij hebben nu meer dan 300 patiënten geopereerd. De gemiddelde gezichtsscherpte neem iets toe en enige patiënten kunnen na 6 jaar nog lezen. Toekomst hier: mogelijk zou een beter, jonger, gekweekt stukje pigmentblad iets betere resultaten geven. Wel moeten bovendien nog een geschikte onderlaag en vaatvoorziening voor de pigmentbladcellen worden gefabriceerd. Deze chirurgie zal in grote lijnen leunen op wat nu tijdens de huidige operatie met langzame stappen verbetert.

Er is net een vergelijkende studie van start gegaan, in 10 centra in Europa en de Verenigde Staten, waarbij de pigmentbladtransplantatie wordt vergeleken met doorgaan met de vaatgroeiremmers. Het betreft steeds patiënten die niet goed te behandelen zijn met vaatgroeiremmers.

Behandelplan nu:

Bij verdenking op vaatnieuwvorming  bij maculadegeneratie zal de oogarts fluorescentie foto’s maken. Als er vaatnieuwvorming is onder de macula, zal de eerste keuze Lucentis of Avastin zijn, soms PDT. Combinaties van Avastin, Lucentis of Triamcinolon en PDT worden ook toegepast, maar de plaats daarvan is niet duidelijk.

Een aantal patiënten die niet op deze benadering reageren, of waar er te veel bloed is, komen voor chirurgie in aanmerking.

Dit allemaal voor patiënten met natte MD, niet te lang bestaand, zodat het netvlies zelf nog redelijk is.

Wat nu met de 50.000 “oude natten en de 125.000 drogen’ ?

Voor patiënten met droge MD is er nu geen behandeling, ook de huidige pigmentblad-transplantatietechniek is hier onzeker. Prof Kirchhof in Keulen is iets positiever en ziet stabilisatie over 2-3 jaar. Wel moet je hier vroeg opereren, voor dat het netvlies, de Pers zelf, te veel is versleten.

Je komt dan bij de netvliesvervangende research en therapiepogingen terecht: retina prothese en herstel van het Perzische kleed zelf.

Retina prothese

Een techniek vanuit de behandeling van Retinitis is de poging de lichtgevoelige laag te vervangen door een prothese: de retina prothese, waar op diverse plaatsen in de wereld al meer dan 10 jaar aan gewerkt wordt. Beelden worden met een camera opgevangen, vertaald in elektrische stroompjes die een plaatje, dat tegen het netvlies is geplaatst, aan het netvlies moet doorgeven. Vele technische problemen aan de ene kant, aan de andere kant een leerproces voor de patiënt stroompjes in bruikbare oriëntatie te vertalen. Voor MD patiënten, met een redelijk normaal perifeer zien, zijn de resultaten van deze benadering hoogstens voor de verre toekomst.

Stamcellen

Stamcellen vormen de toekomst, met name voor afwijkingen in het kleed zelf. Stamcellen zijn cellen die nog kunnen specialiseren: kunnen differentiëren.

In 2006 is bij muizen gevonden dat heel jonge, maar wel al tot fotoreceptor gedifferentieerde netvliescellen in staat waren aansluiting te krijgen in het netvlies van de ontvangende muis. De bij mensen vergelijkbare cellen zouden uit de 15de tot 20ste week moeten komen.

Oorsprong: abortus, foetus, maar ook afstoting. Twee onderzoeken in Zweden en in USA, weinig resultaat, afstoting mogelijk.

Hoe kom je dan wel aan deze cellen ?

Hoe kom je aan stamcellen?

Bij IVF overgebleven stamcellen worden gekweekt in diverse labs en met technieken gedifferentieerd tot de cellen die je zou willen: voor dwarsleasie, voor fotoreceptoren, voor RPE cellen?

Bezwaren: IVF, afstoting. Praktische en godsdienstige drempels bij het verkrijgen van dit weefsel. Voordelen: je leert de stimuli tot differentiering kennen.

Klonen

De techniek waarbij een volwassen lichaamscel van het schaap werd gebracht in een eicel waar het eicel-erfelijke materiaal met een pipet uit was gehaald, met als grote vondst dat  het erfelijke materiaal  van de volwassen schapencel door de eicel-eiwitten en een elektrische stroom terug-geprogrammeerd werd tot een stamcel.

IPS

2006 Takahashi en Yamanika vonden de factoren om ditzelfde in celkweek te bereiken: de induced pluripotent stemcel:  IPS.

Voordeel: autogeen = van de patiënt zelf, dus geen afstoting. Wel moet je de cel nog laten differentiëren. Nadeel: duurt lang en kost veel.

Plan hier: weefselbanken met gedifferentieerde cellijnen van bekende "bloedgroepen"  Dit voor acute zaken zoals dwarslaesie.

Per patiënt een eigen cel tot stamcel brengen en dan te laten differentiëren, voor electieve indicaties.

Eerst zal deze techniek vooral voor onderzoek (wanneer en onder welke omstandigheden krijgt de cel de latere afwijking?) en behandeling (hoe reageert de zieke cel op nieuwe medicijnen?) dienen.

Conclusies

Praktisch nu

- Vaatgroeiremmers voor alle vaatnieuwvormingen onder de fovea;

1. -Chirurgie voor hele grote en verlittekende subfoveale vaatnieuwvormingen;
   

2. -Chirurgie voor grote bloedingen en patiënten die niet reageren op vaatgroeiremmers.
   

Toekomst

Voor recent ontstane natte macualdegeneratie:

Herstel van de onderlaag als boven beschreven. Mogelijk is met voorlopercellen de RPE transplantatie te verbeteren.

Voor droge en al langer bestaande maculadegeneratie:

Herstel van de retina, het kleed zelf. Daarbij zal het gaan om ontwikkeling van gespecialiseerde eigen cellen: fotoreceptoren, IPS.