Le syndrome de Wagner est une maladie à transmission autosomique dominante, ce qui veut dire qu’elle se manifeste chez 50% des descendants, garçons ou filles.
Le gène responsable du syndrome de Wagner est le gène muté de la Versicane, localisé sur le bras long (q) du chromosome 5 (5q14.3). Plus exactement : de la paire de base 82.767.529 à 82.877.799.
hérédité
glossaire
(ncbi-gene reviews)
isoformes
Produits protéiques issus de différentes versions d’ARN messager, créés à partir du même gène à l’aide de différents promoteurs, faisant sauter certains exons à la transcription. Comme les promoteurs sont spécifiques de certains tissus, différents tissus expriment différents produits protéiques du même gène.
ARN
synonyme:
acide ribonucléique
Molécule synthétisée à partir de la matrice ADN; contient le sucre ribose au lieu du désoxyribose présent dans l’ADN. Il existe trois types d’ARN: ARN messager (mRNA), ARN de transfert (tRNA) et ARN ribosomique (rRNA).
ADN
synonyme:
acide désoxyribonucléique
Molécule qui code les gènes responsables de la structure et du fonctionnement d’un organisme et permet la transmission d’informations génétiques de génération en génération.
gène
Unité de base de l’hérédité ; composé d’un segment d’ADN disposé selon une suite linéaire sur un chromosome. Un gène code une protéine ou un segment de protéine spécifique correspondant à une caractéristique ou à une fonction particulière.
transcription
Processus de synthèse de l’ARN messager (mRNA) à partir de l’ADN.
épissage
synonyme:
mutation d’épissage
Processus d’excision d’introns (parties non codantes) du transcrit primaire d’ARN messager et de jonction d’exons (parties codantes) donnant un ARN messager mature.
exon
Séquence codante d’ADN présente dans l’ARN messager mature.
nucléotide
Molécule composée d’une base azotée (adénine, guanine, thymine ou cytosine dans l’ADN; adénine, guanine, uracile ou cytosine dans l’ARN), d’un groupement phosphate et d’un sucre (désoxyribose dans l'ADN; ribose pour l'ARN). L’ADN et l’ARN sont des polymères de nombreux nucléotides.
Wagner et Stickler: fin de la confusion
Avant la découverte du gène, il régnait une très grande confusion entre le syndrome de Wagner et le syndrome de Stickler.
Les chercheurs supposaient que ces deux syndromes avaient une cause commune. Le syndrome de Wagner était parfois dénommé syndrome de Stickler purement oculaire.Irene Maumenee (Université de l’Illinois, Chicago, Etats-Unis) a adopté une approche différente. Elle a pensé qu’il devait exister deux espèces différentes d’affections: d’une part des troubles purement oculaires et d’autre part des troubles s’accompagnant d’anomalies facio-squelettiques et autres.A ce jour, quatre gènes responsables du syndrome de Stickler ont été identifiés. Le principal, à l’origine de 75% des cas de Stickler, COL2A1, a été mentionné pour la première fois en 1987 par Clair Francomano (Baltimore, Etats-Unis). COL11A2 a été identifié comme la cause du syndrome de Stickler non oculaire par Han Brunner (Nimègue, Pays-Bas) en 1994. COL11A1 a été découvert par Susanna Annunen (Oulu, Finlande) en 1999. Enfin, Guy Van Camp (Anvers, Belgique) a décrit en 2006 le gène COL9A1, comme étant la cause de la variante à caractère récessif du syndrome de Stickler. Il était évident que les patients néerlandais et japonais atteints de la maladie de Wagner avaient une affection différente. Il a fallu attendre 2005 pour découvrir la cause du syndrome de Wagner dans le gène de la Versicane.
Vitréorétinopathie érosive
Comme on le voit, la vitréorétinopathie érosive est causée par le même gène que le syndrome de Wagner. Elle est considérée comme un trouble allélique, c’est-à-dire comme une mutation différente du même gène.
Cette maladie (ERVR) a été décrite pour la première fois en 1994 par Brown et al (Service d’Ophtalmologie, Faculté de Médecine, Université de l’Iowa, Iowa City, Etats-Unis). Il pensait qu’il s’agissait d’une nouvelle entité clinique.Le groupe de chercheurs néerlandais dirigé par Frans Cremers a découvert la présence de la variante c.4004-5T>C dans 4 grandes familles atteintes de la maladie de Wagner, ainsi que dans la famille néerlandaise atteinte de vitréorétinopathie érosive. L’analyse génétique a montré que toutes ces familles ont en commun le même ancêtre présentant cette variante du gène CSPG2/Versicane (Mukhopadyay et al. 2006). Il n’a pas encore pu être établi pourquoi la même variante génétique provoquait des différences de gravité.Les différences oculaires à première vue évidentes entre le syndrome de Wagner et l’ERVR, qui sont mentionnées dans les publications, sont expliquées à la page ‘symptômes’.
maladie de Wagner
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Il en résulte une forme d’épissage différente. Le syndrome de Wagner est la seule affection connue due à une mutation du gène de la Versicane.
Selon les estimations, cette mutation ne remonterait pas à plus de 1000 ans.Voir figure et explications ci-dessous.La colonne de gauche contient une explication de la terminologie.
image nih / usa
test génétique
Peut être pratiqué à Zurich (Suisse) et à Nimègue (Pays-Bas).
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fig. Mutations de la Versicane associées à la vitréorétinopathie et effets sur les variantes d’épissage et les isoformes protéiques.
Dans des conditions normales, l’épissage différentiel donne quatre variantes de transcription et isoformes protéiques V0, V1, V2 et V3, en fonction de la présence de l’exon 7 (rouge) et/ou de l’exon 8 (vert). La fixation de résidus de glycosaminoglycane (GAG; lignes verticales noires) modifie la protéine et lui permet de fonctionner en inclusion aqueuse. Les mutations (flèches verticales noires à trait simple dirigées vers le bas) provoquent le saut de l’exon 8 et la production de quantités accrues de variantes V2 et V3. Les effets des mutations sur l’expression des isoformes (augmentation ou diminution) sont représentés par de larges flèches verticales colorées en turquoise (à droite). Les mutations entraînent une proportion quantitative déséquilibrée de ces variantes. Les lignes des schémas ne sont pas à l’échelle.
Les dimensions de l’exon sont données en nucléotides (nt). La longueur de l’isoforme protéique est indiquée à l’aide du nombre de résidus d’acides aminés (aa) au-dessous de chaque isoforme. Les nucléotides c.4004 et c.9265 sont respectivement le premier et le dernier nucléotide de l’exon 8.
Chez les patients néerlandais atteints du syndrome de Wagner, la mutation a lieu dans l’intron 7 (c.4004-5T>C), de même que dans le cas des patients japonais (c.4004-2G>A). Elle a donc lieu dans le 5ème nt (chez les Néerlandais) ou dans le 2ème (chez les Japonais) avant le début de l’exon 8. Chez les patients suisses, la mutation a lieu dans l’intron 8 (c.9265+1G>A). Dans ce cas, elle se situe donc dans le premier nucléotide après la fin de l’exon 8.
(avec l’aimable autorisation de Barbara Kloeckener-Gruissem et al.
